作為廣譜碳青霉烯類抗生素，美羅培南在多種病原體引發的感染治療中應用廣泛，而 (3S,4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基) 乙基]-4-[(R)-1 - 羧乙基]-2 - 氮雜環丁酮（4-BMA）是其制備過程中的核心關鍵中間體。長期以來，4-BMA 的工業化生產依賴傳統批次工藝，以過氧化氫介導的手性輔助基裂解反應為核心，但該過程會釋放大量氧氣，與有機溶劑蒸汽形成易燃氛圍，再加上氣泡破裂產生的靜電，極易引發火災、爆炸等安全事故，同時還存在反應時間長、傳質傳熱效率低、收率受限等問題。

近日，濟南大學耿秀娟教授團隊在《Organic Process Research & Development》發表重磅研究成果，研發出基于垂直動態反應器（VDR）的 4-BMA 新型連續流合成工藝，從根本上解決了傳統批次工藝的安全隱患，同時實現了反應效率與產品收率的雙重提升，為 4-BMA 的工業化規模生產提供了全新解決方案，相關技術已具備年產 200 噸的產業化能力。

傳統反應器遇瓶頸，VDR 脫穎而出

團隊最初嘗試將微反應器（MCR）、管式活塞流反應器（TPFR）應用于 4-BMA 的連續流水解反應，卻因反應體系粘度高達 652 mPa?s，副產物螺環化合物易堆積結垢，導致反應器快速堵塞、壓力驟增，無法實現穩定運行。

而連續攪拌釜式反應器（CSTR）雖能處理固相問題，卻因表面體積比低，存在傳熱慢、混合效果差的短板。相比之下，垂直動態反應器（VDR） 展現出獨特優勢：其配備帶矩形葉片的徑向攪拌器，攪拌軸旋轉時會在流體中形成泰勒渦旋，大幅提升混合效率；同時產生的剪切力能有效降低流體粘度，從根源上避免器壁結垢和設備堵塞，成為 4-BMA 連續流合成的選擇。

工藝參數精準優化，性能全面超越傳統批次

以 VDR 為核心，團隊對 4-BMA 合成的反應條件進行了系統優化，確定了工藝參數，各項指標均實現質的飛躍：

1. 堿與氧化劑配比：用更經濟的 NaOH 替代傳統 LiOH，確定配比為 3 當量過氧化氫、2 當量 NaOH，既保證反應進行，又避免過量堿導致 β- 內酰胺開環，同時降低了過氧化氫殘留帶來的爆炸風險；

2. 反應溫度：可在 0~5℃穩定反應，相比傳統批次工藝的 - 5℃，降低了制冷能耗，且不會影響產品收率，若升溫至室溫則會產生未知雜質，收率大幅降至 75%；

3. 溶劑選擇：四氫呋喃（THF）為溶劑，遠優于甲醇、乙醇等水溶性溶劑，能實現 100% 底物轉化率；

4. 停留時間：僅需 20 分鐘，較傳統批次工藝的 600 分鐘縮短 30 倍，大幅提升生產效率，停留時間過長則會因 β- 內酰胺開環導致收率小幅下降。

在好的條件下，VDR 實現 4-BMA 的91% 分離收率、100% 底物轉化率，產品純度達 99.0%、手性純度 99.3%，相較傳統批次工藝 85% 的收率、97.5% 的純度，品質與收率雙提升，還減少了過氧化氫和堿的摩爾當量，提升了工藝經濟性。

多重安全設計，從根源規避風險

針對過氧化氫反應的核心安全隱患，團隊為 VDR 系統設計了多重安全防護措施，從源頭杜絕火災、爆炸風險：

1. 抑制靜電積累：反應器采用哈氏合金 C-276 等高導電材料制造，設備全程可靠接地、連接，有效控制靜電電荷累積，避免靜電放電引燃易燃氛圍；

2. 安全釋放氧氣：在 VDR 后增設氣液分離器，反應液從底部接入，防止液體沖擊產生靜電；分離器內持續通入氮氣稀釋反應生成的氧氣，嚴格將頂部氧濃度控制在 5%（v/v）以下，遠低于溶劑燃燒的氧濃度；

3. 智能聯鎖控制：配備氧濃度探測器，若氧濃度超過安全閾值，將自動暫停 NaOH 進料，同時加大氮氣流量，直至系統恢復安全狀態。

此外，VDR 無氣相空間、液體持液量低的設計，進一步降低了反應體系的安全風險，解決了傳統批次工藝依賴惰性氣體吹掃卻無法從根本上杜絕事故的痛點。

技術優勢顯著，開啟手性藥物綠色高效生產新篇章

與傳統批次工藝相比，基于 VDR 的 4-BMA 連續流合成工藝展現出很多優勢：

表格

該工藝的成功研發，不僅驗證了連續流技術在傳質、傳熱和反應條件控制方面的獨特優勢，更解決了手性藥物合成中過氧化氫介導反應的工業化安全難題。垂直動態反應器的應用，實現了 4-BMA 的高效、穩定、安全制備，為碳青霉烯類抗生素及其他手性藥物的工業化生產提供了可借鑒的技術范式，推動精細化工和制藥行業向更安全、更高效、更綠色的連續流生產模式轉型。