作為治療多發性骨髓瘤的核心藥物，來那度胺、泊馬度胺作為治療多發性骨髓瘤的明星藥物，同時也是前沿 PROTAC 創新藥的核心配體，市場需求持續攀升。但傳統釜式合成不僅要耗費40小時以上，步驟繁瑣、安全風險高，產能始終難以突破。

近期，陳芬兒團隊依托一體化連續流化學平臺，成功實現來那度胺、泊馬度胺及系列衍生物的高效合成，打破傳統工藝桎梏，為抗腫瘤藥物、PROTAC 降解劑的研發與工業化生產指明了新方向！（doi：10.1038/s42004-026-01956-1）

一、枷鎖重重：傳統批次工藝的行業痛點

來那度胺與泊馬度胺的合成依賴傳統釜式批次反應，行業普遍面臨四大難題：

1.       效率極低，周期冗長：主流工藝包含3-5步獨立批次反應，完整流程耗時40 小時以上，中間體需逐一分離、純化、檢測，生產節奏緩慢；

2.       工藝繁瑣，成本偏高：多步反應溶劑適配性差，依賴柱層析提純，耗材、人力成本高，易產生大量廢液廢渣；

3.       安全隱患突出：核心的光溴化步驟需使用熱穩定性差自由基引發劑，釜式反應中極易引發爆炸，屬于高危工藝；

4.       放大困難，產能受限：批次反應放大效應顯著，實驗室小試工藝落地工業化產線時，極易出現收率下滑、雜質升高等問題，此前分步連續流路線也因無法串聯全流程，產能提升有限。

二、硬核突破：一體化連續流，極速合成兩大核心藥物

該團隊針對性搭建全集成連續流系統，逐一攻克溶劑不兼容、物料析出堵塞、光反應失控等關鍵難題，分別實現來那度胺、泊馬度胺的全流程連續化合成，且兩條路線可共用同一關鍵中間體，大幅簡化工藝體系。

1. 來那度胺：42 分鐘完成全流程，總收率 63%

團隊設計三步一體化連續流路線，全程無中間體分離、無柱層析提純，僅靠簡單結晶即可得到高純度產物：

·       第一步 光溴化反應：采用連續流光化學反應體系，精準調控光照強度與停留時間，10 分鐘實現原料轉化，從根源上規避爆炸風險；

·       第二步 環化反應：創新采用 “預活化" 方案，提前對原料與堿進行加熱處理，解決環化不充分的問題，單步收率提升至 83%；

·       第三步 催化加氫：選用 DMF 作為統一溶劑，規避物料結塊、管路堵塞問題，以 5% Pd/Al?O?為催化劑，2 分鐘完成硝基還原，單步收率高達 98%。

整套流程總停留時間僅 42 分鐘（對比傳統 40 + 小時），總收率達 63%。目前該工藝已成功實現克級規模量產，連續運行 2 小時可產出 1.03g 純品，同時還可靈活合成多款來那度胺衍生物，收率穩定在 40%-45%。

圖

2. 泊馬度胺：共用中間體，產能提升 10 倍

依托來那度胺合成路線中的共同中間體，團隊延伸出兩步連續流工藝，巧妙避開傳統合成路徑：針對中間體在單一溶劑中易析出、堵塞管路的問題，研發乙腈 - 四氯化碳 - 水三元混合溶劑體系，搭配高沸點 DMF 共溶劑，抑制溶劑汽化與物料沉淀，保障連續流穩定運行。

該路線總停留時間 52 分鐘，總收率 62%；克級生產下連續運行 2 小時可產出 1.206g 泊馬度胺，產能達到過往分步連續流工藝的10 倍，工業化價值凸顯。

三、連續流化學賦能醫藥合成的核心價值

結合行業實踐與本次成果，連續流化學相較于傳統批次工藝，具備六大不可替代的優勢：

1.       提效，壓縮周期：依靠高效傳質傳熱特性，將數十小時的批次反應壓縮至數十分鐘，研發、生產周期縮短；

2.       安全升級，管控風險：連續流反應器持液量遠低于釜式反應器，密閉體系可安全開展光反應、加氫、氧化等高危工藝，大幅降低爆炸、泄漏風險，契合 GMP 安全生產要求；

3.       工藝簡化，降本綠色：全流程可串聯運行，省去中間體分離、柱層析等步驟，減少溶劑使用與三廢排放，符合綠色化學發展趨勢；

4.       溶劑兼容，適配多步反應：可針對性優化混合溶劑體系，解決多步合成中溶劑切換、物料析出等行業頑疾，保障工藝穩定性；

5.       放大無憂，無縫量產：微通道連續流設備放大效應極弱，縮短技術轉化周期；

自動化可控，品質穩定：精準調控溫度、壓力、停留時間等參數，消除批次差異，產物純度與雜質指標更易管控，滿足原料藥質控標準。

四、布瑞利斯，讓化工生產更連續

浙江布瑞利斯科技是國內專注連續化工的高新技術企業，聚焦流動化學、連續光化學裝備研發與制造，提供從實驗室小試、工藝篩選到中試放大、工業化量產的全鏈條連續流解決方案。公司自主研發微通道反應器、連續光催化反應儀、連續化學篩選裝置等核心裝備，配套高壓泵、在線檢測與定制光催化劑，可實現反應、結晶、過濾一體化連續運行。憑借成熟工程化能力，已成功落地維生素 D 中間體、地屈孕酮關鍵中間體連續流合成，打通研發到量產全閉環。布瑞利斯助力精細化工、醫藥中間體、光催化合成、低碳資源化轉化等行業，完成從傳統間歇生產向智能化、連續化、綠色化生產的全面升級，為行業提供穩定、高效、安全、低成本的連續流整體解決方案。